sábado, 13 de octubre de 2007

ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS


UNIDAD TEMÁTICA Nº4

ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS (24/09/07-26/09/07)

Listado con los apuntes o textos entregados:

Penicilinas Power 1 Power 2
Cefalosporinas Power 1


Breve resumen del material estudiado:

Antibióticos betalactámicos

Los antibióticos betalactámicos son una amplia clase de antibióticos incluyendo derivados de la penicilina, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenems.Se caracterizan por presentar un anillo beta lactámico en su estructura molecular. Son el grupo más ampliamente usado entre los antibióticos disponibles.
Son bactericidas, inhiben las transpeptidasas (PBP´s), proteínas de la enzima que participan en la síntesis del peptidoglicán.

1. Penicilinas


En 1928 un bacteriólogo escocés sir Alexander Fleming, descubrió de manera accidental lo que hoy se conoce como penicilina. Más tarde, con la ayuda de nuevos investigadores, se logró potenciar su actividad y la producción de esta.
Químicamente, se puede decir que es una molécula que consta de una estructura básica dada por el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA). Una forma más simple se conoce como penam, la cual está constituida por por un anillo tiazolidínico fusionado a un anillo beta-lactámico.
Algunos problemas que presentaron las penicilinas fueron los siguientes: Espectro antimicrobiano limitado, inestabilidad en medio ácido, resistencia de bacterias productoras de betalactamasas, alergenicidad y farmacocinética inadecuada , por mencionar algunos. Por ello, se han sintetizado derivados mediante los cuales se han mejorado algunas características y evitado algunos de los problemas antes citados.


Clasificación de las penicilinas, en base a su espectro:

Reducido espectro:

· Naturales/ semisintéticas: Penicilina G , V.
· Penicilinasa resistentes: Cloxacilina , Flucloxacilina.

Amplio espectro:

·
Aminopenicilinas: Ampicilina, Amoxicilina.
· Carboxipenicilinas: Carbenicilina, Ticarcilina.
· Acilureidopenicilinas: Piperacilina, Azlocilina, Mezlocilina.



2. Carbapenems



Los carbapenemes son un tipo de antibiótico betalactámico con amplio espectro de actividad bactericida y son sumamente resistentes a las betalactamasas. Esta clase de antibióticos fueron descubiertos originalmente del microorganismo Streptomyces cattleya, el cual, produce su propio antibiótico llamado tienamicina.
Las características que diferencian a los carbapenems de las penicilinas y cefalosporinas , es que en su anillo presenta un átomo de carbono en la posición 1, en sustitución del átomo de azufre que comúnmente tienen la mayoría de las penicilinas y cefalosporinas, de ahí se deriva su nombre. Además, su espectro de actividad frente a bacterias es el más amplio de todos los antibióticos betalactámicos, los cuales incluyen bacterias Gram (+) y Gram (-), pero no actúan sobre bacterias que se desarrollan intracelularmente como Chlamydia.


3. Monobactámicos

Su núcleo fundamental, es un anillo 2-oxoazetidina-1-sulfónico, grupo que sirvió posteriormente para la obtención sintética del primer antibiótico producido en clínica, Aztreonam, el que actúa exclusivamente frente a Gram (-).

4. Cefalosporinas


Las cefalosporinas actúan de la misma manera que las penicilinas : interfiriendo en la síntesis de peptidoglicano de la pared bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para la reticulación. Este efecto es bactericida.
Estructuralmente, constan de un anillo betalactámico y a diferencia de los demás antibióticos betalactámicos , este va acompañado de un anillo de 6 miembros (dihidrotiazina) y no de 5, como los anteriores. Este anillo, le otorga menor tensión al anillo betaláctamico, lo que hace disminuir su potencia y reactividad, efecto que es contrarrestado por el doble enlace en C2-3 y por el grupo sustituído en C3.

El núcleo de la cefalosporina se puede modificar para ganar diversas características. Las cefalosporinas son agrupadas en las "generaciones" por sus características antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, espectro cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de la segunda generación. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias Gram (-) , características antimicrobianas perceptiblemente mayores que la generación precedente; actualmente, se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas. Cabe destacar que las primeras generaciones de cefalosporinas tienen mayor espectro de acción ante estafilococo y estreptococo, que las generaciones más recientes.

Cefalosporinas de mayor interés:

1º generación: Cefradina FN, Cefadroxilo FN, Cefazolina FN.

2º generación: Cefuroxima FN.

3º generación: Ceftriaxona FN, Ceftazidima FN, Cefotaxima FN.

4º generación: Cefepima.

Actividad nº1: PENICILINAS (26/09/07)

Se estudió las características propias de este tipo de antibióticos betalactámicos. Sus diferencias estructurales, mecanismo de acción, farmacocinética, farmacoterapéutica, entre otras cosas.
La actividad fue realizada mediante la formación de grupos. Mi grupo es el nº4 y está conformado por Nelly Luengo, Paula Mantellero, Patricio Marquez, Teresa Martinez, Sandra Mella, Romina Miranda y yo (Antonio Monsalve).

Preguntas:

1. ¿Cómo se clasifican las penicilinas?

R: Se pueden clasificar por su espectro, como penicilinas de amplio espectro (Aminopenicilinas, Carboxipenicilinas, Acilureidopenicilinas) y reducido espectro (Penicilinas naturales y Penilicinasas resistentes). Otra forma de clasificarlas es por su naturaleza, penicilinas naturales (Penicilina G y semisintética , Penicilina V) y sintéticas, también por ser penicilinasas resistentes (Cloxacilina, Flucloxacilina) o lábiles, desde el punto de vista estructural o por su grado de estabilidad al medio ácido.

2. ¿Qué son las PBP´s?

R: Se denominan proteínas fijadoras de penicilinas (Son receptores enzimáticos), al unirse al antibiótico betalactámico, pierden su actividad, lo que produce una inhibición de las transpeptidasas de D-alanina, ya que es parte de las proteínas de la enzima que participan en la síntesis del peptidoglican. También reorganizan la pared celular durante el crecimiento y división.

3. ¿Qué tipo de derivados tenemos de penicilinas?

R: Cloxacilina y Flucloxacilina (menos sensibles al medio ácido), incorporando en la cadena lateral un heterociclo de 5 miembros y la diferencia entre ellos es el halógeno del anillo. Meticilina, fue la primera penicilina penicilinasa resistente, pero no era resistente al medio ácido. Otros derivados son Ampicilina, Amoxicilina y piperacilina, entre otras.

4. ¿Cómo se mejora la resistencia al medio ácido de las penicilinas?

R: La Penicilina V es estable al ácido estomacal y se puede administrar por V.O. Se agregan grupos atractores de electrones (GAE), que reducen la densidad electrónica del CO-NH en C6, también llevan a que el C-alfa próximo al grupo carbonilo de la cadena lateral se presente disustituído, aumentando la resistencia a la hidrólisis ácida.

5. ¿Cómo se mejoró el espectro?

R: Los cambios se realizaron en las cadenas.

· Grupos hidrofóbicos: En cadena lateral favorecen la actividad frente a bacterias Gram (+).

· Grupos hidrofílicos: En la cadena lateral favorecen la actividad frente a bacterias Gram (-).

Grupos como NH2 y carboxílicos, aumentan la solubilidad.

6. ¿Cómo se mejoró la resistencia a betalactamasas?

R: Se unen grupos voluminosos a la cadena para que no se acerquen a betalactamasas. Meticilina fue el primer grupo, otro fue isoxazol.

7. ¿Qué importancia tiene la estereoquímica?

R: Presenta 3 carbonos quirales.

8. ¿Cuáles son de formulario nacional?

R: Bencilpenicilina sódica, Bencilpenicilina benzatina, Fenoximetil penicilina, Cloxacilina sódica, Flucloxacilina sódica, Ampicilina, Ampicilina/Sulbactam, Amoxicilina, Amoxicilina/Ác.clavulánico, Amoxicilina/Sulbactam.

Conclusión y valoración personal:

Primera actividad grupal realizada. Se puede concluir que existen un amplio grupo de derivados de la penicilina propiamente tal y diversos métodos para clasificarlos, ya sea por su espectro de actividad, su origen (natural o sintético), estabilidad en medio ácido, etc. En la actualidad, si bien el uso de las penicilinas, presenta algunas restricciones por reacciones de hipersensibilidad y limitaciones en cuanto a su espectro, podemos seguir contando con este importante grupo de antibióticos como arma en la lucha contra las bacterias que son patógenas para el ser humano.

Mi valoración personal para esta actividad fue un 6,5 (en escala de 1 a 7), porque considero que pude aportar de buena forma al trabajo en equipo.

Actividad complementaria desarrollada sobre el tema:

Otras preguntas:

  1. Explique la descomposición de las penicilinazas frente al medio ácido, básico y enzimático.

R: Se rompe el anillo betalactámico, se obtiene el ácido Penílico. En medio básico ocurre similar con formación del ácido Peniciloíco.

  1. Nombre penicilinas resistentes al medio ácido, betalactamasas, amplio espectro.

R: Resistentes a medio ácido: Fenoximetilpenicilina, Ampicilina y Amoxicilina.

Resistentes a betalactamasas: Cloxacilina.

Amplio espectro: En C-alfa se introduce un grupo amino (Siempre son más activas las de reducido espectro).

Amoxicilina es un metabolito activo de Ampicilina, que mejora su vida media.

  1. ¿Qué importancia tienen las sales de penicilina?

R: Sales solubles: Sódicas y potásicas, se administran vía EV, de manera rápida y corta duración.

Sales insolubles: Benzatina, procaína, plemisol se forman con compuestos orgánicos. Son suspensiones, sales de depósito. De larga duración, no sirven para estados agudos por la baja concentración que alcanzan.

  1. Inconvenientes de las isoxazolilpenicilinas.

R: Son de espectro reducido, producen irritación gástrica, Cloxacilina especialmente.

  1. Papel que juegan los inhibidores de betalactamasas.

R: Se sacrifican, es decir son inhibidores suicidas, ya que se unen al centro activo de la betalactamasa produciendo una apertura del anillo betalactámico con la conveniente acilación de la enzima. El resultado es una estructura del tipo éster que es hidrolizada muy lentamente.

Expresión de sentimientos:

Estas clases me agradaron bastante, puesto que es un tema que personalmente lo encuentro bastante interesante, pude conocerlo con mayor detalle y ahora lo manejo con mayor conocimiento y seguridad, tuve harto ánimo para trabajarlo.